De la 'blobología' a la precisión atómica: el liderazgo de Wisconsin en crioterapia

de Karen Lowry Miller | 3 de enero de 2023

Los microscopios han recorrido un largo camino desde lo que mucha gente recuerda de su clase de biología en la escuela secundaria. En lugar de mirar a través de una lente, los científicos ahora pueden crear imágenes tridimensionales disparando haces de electrones a estructuras de proteínas que han sido congeladas para mantener su forma.

Esta tecnología de vanguardia, llamada microscopía crioelectrónica o crio-EM, impulsa una colaboración prometedora entre el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Washington en Madison y el Instituto Morgridge. Al reconocer que corrían el riesgo de quedarse atrás, los socios trabajaron para construir un centro que respalde una amplia gama de investigaciones en el campus y que ahora sea un centro nacional para la capacitación y el desarrollo de la investigación.

Cryo-EM tiene como objetivo obtener imágenes más claras y detalladas de la estructura de las moléculas. Los científicos necesitan esta resolución a nivel atómico para comprender, por ejemplo, cómo las proteínas funcionan mal con las enfermedades y cómo atacarlas al desarrollar un nuevo fármaco. La muestra se congela instantáneamente en etano líquido, lo que ayuda a reducir el daño que inevitablemente ocurre cada vez que los electrones chocan para asegurar una imagen.

"Somos pioneros en diferentes aspectos del pensamiento sobre la computación, el desarrollo de algoritmos básicos y cómo utilizamos estos microscopios para analizar cuestiones biológicas desafiantes".

La tecnología data de 1974, pero el campo comenzó a florecer hace unos diez años cuando llegó al mercado hardware más avanzado. Al igual que muchas universidades del país, UW-Madison se dio cuenta de que necesitaba tomarse en serio la crio-EM o correr el riesgo de quedarse atrás. Los investigadores de Morgridge y el departamento de bioquímica comenzaron a invitar a los mejores expertos del mundo al campus para que dieran charlas para que pudieran aprender cómo funciona y comprender lo que tenían que hacer.

En 2018, el campo despegó en los Estados Unidos cuando los Institutos Nacionales de Salud desarrollaron tres centros nacionales de crio-EM para el análisis de una sola partícula, una especie de enfoque plug-and-play en el que un científico quiere una sola imagen para observar una muestra.

UW-Madison decidió establecer su propio centro, centrado en un enfoque más complejo llamado tomografía. De manera similar a una persona que se somete a una resonancia magnética, las muestras se rotan y se toman entre 120 y 140 imágenes desde todos los ángulos para reconstruir la molécula.

Morgridge y el departamento de bioquímica también unieron fuerzas en 2018 para reclutar a Elizabeth Wright de la Universidad Emory, donde había construido un centro Cryo-EM similar desde cero. Todo encajó cuando los NIH presentaron una propuesta para apoyar los centros de tomografía crio-EM: UW-Madison presentó su solicitud y ganó.

La profundidad de la asociación ha quedado clara desde el principio. Comprar equipos costosos a través de una universidad estatal puede requerir superar obstáculos que pueden llevar hasta dos años, por lo que el departamento se ofreció a asumir otros gastos si Morgridge podía conseguir los microscopios. "Hicimos todas las negociaciones después, porque confiábamos lo suficiente el uno en el otro como para saber que iba a funcionar, y así fue", dice Brad Schwartz, director ejecutivo de Morgridge.

Después de importantes renovaciones, incluido el vertido de gruesas losas de hormigón coronadas por una mesa antivibración para mantener quieto el equipo sensible, los primeros cuatro microscopios se entregaron rápidamente justo cuando la pandemia obligó al campus a cerrar en marzo de 2020.

Hace diez años, los científicos estudiaban lo que Wright llama “blobología”, cuando todas las fotografías tomadas parecían pequeñas masas de moléculas y no se podía ver exactamente lo que estaba sucediendo. Las imágenes de hoy, por el contrario, permiten ver dónde están colocados todos los átomos, como pasar de la plastilina a los juguetes.

Este proceso genera tantos datos que las computadoras portátiles normales no pueden manejar el cálculo necesario para ordenar y analizar todas las imágenes. Aquí es donde entra en juego la capacidad informática de alto rendimiento de Morgridge, algo que se ha vuelto tan esencial para un laboratorio como la iluminación. "Sin una computación realmente buena, los microscopios crio-EM son pisapapeles demasiado caros", dice Wright.

Brian Bockelman, investigador de informática del instituto, cuenta con una amplia experiencia trabajando con físicos en proyectos que requieren cantidades masivas de datos porque los fundamentos son los mismos. Su infraestructura computacional está ayudando al centro crio-EM a extraer las partículas que interesan a un investigador para generar las estructuras tridimensionales de mayor resolución que necesitan. "Me encantaría que los investigadores del campus nos ahogaran con desafíos computacionales y de datos para que realmente pudieran comenzar a impulsarnos a pensar mejor", dice Bockelman.

Morgridge también aporta la experiencia de Tim Grant, especialista en imágenes biomédicas y profesor asistente de bioquímica, quien desarrolla algoritmos y aplica nuevos métodos para mejorar las imágenes y su análisis.

El centro ha hablado con un gran número de investigadores y ya está trabajando con casi 50 grupos que abarcan muchos tipos diferentes de ciencia. Además de los investigadores que estudian las proteínas, muchos analizan virus como el SARS-CoV-2 y el VIH. Otros trabajan con bacterias para comprender cómo desarrollar nuevos antimicrobianos y antibióticos. Algunos grupos quieren observar más el tejido, como el ojo, o el tejido cerebral para comprender las diferentes enfermedades neurodegenerativas y el desarrollo del cerebro.

"Somos pioneros en diferentes aspectos del pensamiento sobre la computación, el desarrollo de algoritmos básicos y cómo utilizamos estos microscopios para analizar cuestiones biológicas desafiantes", dice Wright.